Araştırmalar, kanserin neden kinaz bloke edici ilaçlara yanıt vermeyi bıraktığını ve daha güçlü bir şekilde geri geldiğini gösteriyor
70’ten fazla FDA onaylı kanser ilacı, kinazları bloke ederek çalışan kinaz inhibitörleridir – hücredeki moleküllere fosfat grupları ekleyen enzimler – ve kanser hücrelerinde sinyalleşme ve büyüme için gerekli kimyasal aktiviteyi önler. Kinaz inhibitörleri çok etkili olabilir, ancak uzun vadede bazı hastalarda tedavisi daha zor ve orijinal ilaca dirençli agresif nüksler görülür.
A ABD Ulusal Bilim Vakfıtarafından desteklenen çalışma New York Üniversitesi yayınlanan araştırmacılar Ulusal Bilimler Akademisi Bildiriler Kitabıkanserlerin neden sadece kinaz inhibitörlerine yanıt vermeyi durdurmakla kalmayıp daha güçlü bir şekilde geri döndüğünü açıklıyor; bu, onkologların hangi ilaçları birinci basamak tedavi olarak kullandıklarına dair bilgi verebilecek bir bulgu.
İlaç direncinin önde gelen bir nedeni – bir kanser artık bir kinaz inhibitörüne yanıt vermediğinde – genetik mutasyonların, özellikle kinazın “bekçi” tortusu olarak adlandırılan bir bölgesindekilerin ortaya çıkmasıdır. Kapı bekçisi, kinaza derinlemesine gömülüdür ve daha da derin bir hidrofobik (veya su itici) cebe erişime izin verir veya erişimi engeller.
Proteinler, amino asit adı verilen yapı taşlarından oluşur. Engin, “Bekçi amino asidin daha büyük bir amino asitte mutasyona uğraması, ilaçların hedef alanlarına erişimini bloke ediyor veya kısmen engelliyor, bu da etkinliğinin azalmasına neden oluyor” diyor Engin. Yılan, NSF’nin Moleküler ve Hücresel Biyobilimler Bölümü’nde bir program direktörü.
Kinaz inhibitörleri bu hidrofobik cebe bağlanarak çalıştıkları için, bekçi kalıntısındaki mutasyonlar bir ilacın erişimini engelleyerek etkinliğini azaltır. Ancak bekçi mutasyonları, NYU araştırmacılarına göre daha da önemli olabilecek başka bir şey daha yapıyor: kinazları daha aktif hale getiriyorlar.
Bulgular, klinisyenlerin hangi birinci basamak kanser tedavisini kullanacaklarını nasıl seçtikleri ve bunun yerine bir ilaç kokteylinin nüksetmeyi önlemede daha etkili olup olmayacağı konusunda bilgi verebilir.
Araştırmacılar ayrıca bu bulguların yeni kanser terapötiklerinin geliştirilmesinde nasıl kullanılabileceğini düşünüyorlar. Keşfettikleri bir yol, kinazda ilaçların bağlanacağı hidrofobik cepten başka yerler bulmaktır, hem bekçi mutasyonları olasılığı hem de bu ceplerin kabaca 500 farklı insan kinaz tipinde çok benzer görünmesi göz önüne alındığında; bir ilacın kesin olarak belirli kinazları hedefleyebilme şansını sınırlar.